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源于技术的解决方案,用于在极端天气条件下稳定贮存胰岛素: ViViCap-1装置
2018-05-10 10:07 浏览量: 515 收藏


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本文通过模拟实验,验证了VIVI CAP(胰岛素笔恒温帽)在日常贮存胰岛素时的安全性及有效性。

VIVI CAP无需能源、无需预冷、无需冰或水处理;不仅是目前最方便、有效的胰岛素贮存方案,也是唯一获得FDA、CE等各国医疗器械认证的胰岛素贮存设备!

摘要

背景: 胰岛素这一挽救生命的注射用药不得暴露于低于4°C/39°F或者高于30°C/ 86°F的温度下。在许多国家天气条件经常会超过这些温度阈值。 使用前,胰岛素应保存在4–8°C/39–47°F下,一旦启封,室温下预计胰岛素保持稳定达31天之久(例外: 对于地特胰岛素为42天)。 极度外界高温或者低温会在很短的时间内导致胰岛素降解而失去其降血糖效力。

方法:  ViViCap-1用于一次性胰岛素注射笔,它是综合应用了用于过热保护的化学和工程学的解决方案。 本装置是采用相变材料以真空绝缘和热消耗为基础进行工作的。 通过将ViViCap-1暴露于过热的外部条件进行实验室研究来评价装置的性能。

结果: ViViCap-1将胰岛素保存在内温 < 29°C/84.2°F下至少维持12小时而无需外部能源,即使持续暴露于37.8° C/100°F.的外部温度也不例外。 将装置置于环境温度 < 26°C/78.8°F下会逆转相变程序并重新给装置补充能量以供重新使用。

结论: ViViCap-1在其规格范围内发挥其性能。 小型方便的装置能够保持使用胰岛素的疗效和安全性,即使在酷热天气条件下带着外出也不例外。

1. 前言

像许多其他蛋白质药物一样,胰岛素用于治疗糖尿病必须要求储存在4–8°C/39.2–46.4°F的冰箱里以维持其药理学活性,直至达到生产商指定的失效日期为止。 众所周知,原始结构的一系列化学变化(产生胰岛素衍生物)以及二级到三级结构的物理修饰(产生变性,聚合和沉淀)会在储存和使用期间影响胰岛素和胰岛素制剂[1,2]。 制药制剂在储存期间的化学变质主要是由于两种类型的化学反应,水解作用和分子间的转化反应导致产生高分子量的产品[3,4]。 主要的水解反应是天冬酰胺残基的脱酰胺作用,在酸性溶液中该反应发生于残基A21,而在中性介质中反应发生于B3残基上。 主干A链的水解分裂在含有斜方六面体晶体与游离锌离子相结合的常规人类胰岛素制剂中被识别出来。[1,5] 这些反应会引起胰岛素分子的构象和特性的显著变化,这可能最终引起等电位的沉积或者药瓶中,胰岛素笔中,或者胰岛素泵容器中胰岛素的纤维化形成[4,6]。

胰岛素分子的构象变化可能由于pH值的变化,搅动,与疏水性表面的接触促进化学降解,纤维化和沉淀,以及最重要的是,可能是由于暴露于高温下。 由于这一情况,患者应养成将他们的胰岛素保存在冰箱里的习惯,使用时取出,开口后储存在室温下,并在最长四周内全部用完。[7-9] 然而,在全球的不同地区,室温会有显著差异,且由于胰岛素笔或者药瓶经常暴露于高温下而引起的药效降低最可能成为在天气酷热或者严寒的国家治疗效果不满意甚至造成威胁生命的酮酸中毒的主要原因之一[10-12]。

       人们已经做出了许多尝试开发热稳定的胰岛素配方[13-15],但是没有达到监督管理批准的阶段,因此当患者在极端酷热天气的国家旅行或者生活时,仍然需要不胜其烦地按要求将他们每餐的胰岛素储存在大量的冷藏包里,例如冰袋内。 同时已经找到一些太空旅行带来的新技术和新材料,这使得智能简便装置工程解决方案的开发能够帮助患者在极端天气条件下携带胰岛素时避免胰岛素发生化学降解。

这里,我们报告了新型温度保护胰岛素笔帽装置的技术背景和性能 (ViViCap-1, TempraMed 公司., 美国,华盛顿,瑟马米什)。 该装置是为胰岛素针筒超过12小时的有效热稳定化而设计的(例如,保持在低于 29°C/84.2°F温度时),甚至胰岛素笔持续暴露在酷热的外部环境温度下也不例外 (>37.8°C/100°F)。

2. 材料和方法

2.1. 装置描述

ViViCap-1是一支用于一次性胰岛素笔的替换笔帽,可以用于Kwikpen (礼来公司,美国,印第安纳州,印第安纳波利斯),FlexPen或者FlexTouch (两者都是丹麦,哥本哈根,诺和诺德公司),以及注射笔装置(法国,巴黎,赛诺菲)。 其设计用于将胰岛素保持凉爽,处于低于29°C/84.2°F的安全温度范围内,维持至少12小时,当装置被放置在随身手提包内时,即使在37.8°C/100°F的恒定环境温度下也不例外。 为实现这些技术参数,ViViCap-1无需任何电池或者外部电源供应。 笔帽温度调节是被动的并将热绝缘性能与有效的热吸收材料相结合。 只要环境温度低于26°C/78.8°F, 持续工作的时间段短于6小时,笔帽通过被“重新激活”/”充满"就可以提供安全的储存条件。它可工作长达365天。 该装置包含以下的组件(见图1): 一层热绝缘层(不锈钢),固定在外部塑料盖子和内部的塑料转接器(将胰岛素笔固定在内),以及内部填充的所谓”相变材料“(PCM),固定在热绝缘层和内部塑料转接器之间。 采用额外的电子元件监控胰岛素笔的温度并向用户显示内部笔的温度。

2.2. ViViCap-1的工程学背景

热量通过传导,对流和辐射从高温处转移到低温区域。 温度差异越大,热量流动到低温区域越是快。 绝缘层通过影响这些热传递的方式,使得热传递达到最小。 首先(传导),热能在材料中从分子传递到分子。 对于这一过程,粒子之间存在物理接触,因此存在一些温度差异。 热传导率是热流从粒子传递到粒子的速度的测量指标。 热流穿过特定材料的速率受到温度差异的影响并受其热传导率的影响。

对于降低热传导的绝缘材料,绝缘层的厚度直接与绝缘的有效性相关。 绝对真空能够消除热传导,被用于例如改善激光射线的性能和稳定性[17]。 第二(对流),流动的气体或者液体颗粒可以将热量从一处转移到另一处。 药效取决于移动粒子的温度和流动速率。 类似于热传导,材料对流绝缘体的厚度直接与其厚度有关,且绝对真空能够消除对流。 最后(辐射),是热传递的第三种方式,以电磁波的方式发生热能的辐射传递。 该机制可以加热吸收电磁波的表面。 辐射也可以在真空中发生,但是反光的镜面表面能够使从辐射中吸收的热量最小化。

ViViCap-1使用一薄层的超高真空,镶嵌在两层薄的不锈钢层之间。 通过采用小形状因数,维持较高的绝缘效果,这一组合降低了从环境到装置内部的所有三种方式的热传导。

较高的绝缘效果与所谓的”PCM”作用相结合。 PCMs是一种在相变-熔解和凝固过程中能够吸收和释放热能的物质。 在该相变过程中吸收或者释放的热能(被称为“潜热”)比未发生相变的相同物质改变相同的温度所需的热能高100倍(称为”显热”)[18,19]。 当PCM暴露于超过其相变温度的环境温度时,它就开始熔解并从环境吸收大量的热能,保持温度相对恒定于熔解点,直到它完成相变(见图2)[20]。 该过程期间的稳定热条件下的时间与PCM的数量成直接线性关系。 该过程是可逆转的,当环境温度下降到低于相变温度时,材料凝固并向环境释放出能量,保持相对恒定的接近熔点的温度。

ViViCap-1在内部绝缘和塑料笔转接器之间封装了大量的PCM。 PCM熔解温度(28°C/82.4°F)为低于胰岛素的安全温度阈值。 其具有高度的潜热容量,狭窄的熔解温度范围,化学性质稳定且无腐蚀性,因此使用安全。

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图1. ViViCap-1装置的工程草图和固定好胰岛素笔的第一代产品图片。

2.3. 概述

笔帽的性能完全取决于其结构(热绝缘和PCM的量),其参数决定了笔帽的容量,维持其内部与胰岛素笔的药物筒接触处的温度。 以前的热绝缘和实验表明从笔身通过胰岛素笔的壁传导到药筒中的药物的热传导可以忽略不计。 通过胰岛素笔驱动的机制以及药筒该部分内的空气发生的热传导和热对流可以忽略不计。 因此,ViViCap的性能与胰岛素笔无关。 用于ViViCap的PCM数量是与稳定热条件的时间成直接线性关系的(也就是,将PCM容量加倍能够使得ViViCap的稳定热条件保持时间加倍,根据Tempramed 公司的文件数据)。 测量药筒中的药物的温度在实际产品中是不可能的。 只可能测量药筒表面的温度。 当诱发迅速的温度变化时,该温度可能不同于药筒内的温度。 然而,在实际的生活中,温度变化是缓慢的,使得药筒壁的温度和药筒内的药物温度达到平衡(TempraMed 公司,的数据文件)。

2.4. 标准热暴露实验方案

本实验的目的是评价ViViCap-1装置的性能,将其与没有任何保护的胰岛素笔和常用的胰岛素笔(采用以水蒸发为基础的温度保护装置)相比较。

使用思高牌胶带和导热胶将校准的温度传感器 (Thermistor TDK NTC 10K OHM 1%)固定 (Warmeleitpastet)到3个相同且未使用的注射笔上。 从传感器延伸至数据登录系统的电线能够持续追踪药筒壁的温度,这是内部的药物温度。 ViViCap-1装置配备有16毫升的PCM(熔解温度: 28°C/82.4°F). 它们被安装到注射笔上。 第二组笔被放入一个市售的水蒸发夹套中(弗里奥,胰岛素旅行皮夹,单个,弗里奥英国有限公司,哈弗佛维斯特,英国),依照制造商的指南备妥待用。 弗里奥装置的重量在备妥后为160克。 对于第三组,注射笔没有保护并被用作参考笔。 为了避免从弗里奥水蒸发对于另外两支笔的任何作用(参考笔和ViViCap-1笔),它们都紧密覆盖着一层薄塑料袋。 为了模仿实时条件,三支笔都放置在一个空的外套盒子里(100%的尼龙/聚酯260 × 100 × 100 mm),放置在一个标准的空背包内(Dereshete Scout Alpha 17L)。 在加热循环中,背包被放置于采用外部温度恒定为37.8°C/100°F的人工气候室内,室内有空气循环。 人工气候室的温度设定被选择适应水蒸发弗里奥装置用户手册中提到操作温度。 所有笔的温度都被记录下来,在测试前,它们都被放置在室温条件下达到稳定温度。 背包被放置于人工气候室内,直到三支笔中的最后一支达到胰岛素药筒温度34° C/93.2°F。 重复进行三次试验。 内部药筒温度达到30°C/86°F的时间在本实验中作为本实验的初步目标进行记录。

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图2. 典型的温度特性是一种相变材料。 参考材料是一种类似的材料,但具有更高的熔解点,无法在本实验中达到。

2.5. “留置在汽车中”的模拟实验方案

本实验的目的是评价ViViCap-1装置的性能,将其与没有任何保护的胰岛素笔和使用高性能绝缘的胰岛素笔,以及常用的胰岛素笔(采用以水蒸发为基础的温度保护装置)相比较。 也重复进行三次试验。

人工气候室的温度在本实验中设定为58°C/136.4°F,这逼近了晴朗夏日里当外部温度为27°C/80.6°F [21]时汽车底盘附近的温度。 背包被放置于人工气候室内,直到最后一支笔达到胰岛素药筒温度34°C C/93.2°F。 内部药筒温度达到30°C/86°F的时间在本实验中作为本实验的初步目标进行记录。

3. 结果

两项测试都在不存在变质的条件下按照计划进行。 选择的PCM的温度特性(熔点28°C/82.4°F)见图2。第一次实验中测试的三种条件下的胰岛素笔药筒的文件记录温度曲线见图3。可以发现未受保护的参考胰岛素笔药筒在已经经过95± 2分钟后达到平均内部温度30°C/86°F。胰岛素笔采用市售水蒸发夹套防护,这次将时间延长大约1小时达到记录的180± 3 分钟。当这些笔从夹套中取出时,可以观察到它们在药筒表面和笔身上有水珠。 使用含有16mLPCM的ViViCap-1将笔内部温度保持在低于 30°C/86°F,保持超过12小时 (756 ± 4 分钟, p < 0.001 vs. 两种其他条件)。

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图3. 热暴露实验中的温度曲线。 在将装置放置在人工气候室内后(加热到37.8°C/100°F),未受保护的注射笔在95± 2 分钟后达到30°C/86°F,而在弗里奥装置中的胰岛素笔达到这一温度需要180 ± 3分钟。ViViCap-1需要756± 4分钟才能够达到温度上限。

第二项实验中测试的所有三种条件下,胰岛素笔药筒的文件记录温度曲线见图4。可以发现在未受保护的参考胰岛素笔药筒在61 ± 2 分钟后达到内部温度30°C/86°F,而且在仅仅100 ± 2 分钟后达到34°C/93.2°F。采用市售水蒸发夹套的笔防护将这一时间延长至分别 117 ± 3 分钟 and 180 ± 3 分钟。  重新观察到,从夹套中取出的胰岛素笔上的药筒表面和笔身上有水滴。 采用市售ViViCap-1装置将本实验中的笔内部温度设定保持为低于30°C/86°F达250 ± 3 分钟,低于 34°C/93.2°F达 480 ± 5分钟 (p < 0.001 vs. 其他条件)。 在480分钟后,未受保护的胰岛素药筒达到的温度为 44 ± 0.5°C/111.2 ± 1°F,在平均温度41°C/105.8°F下经过6小时,而弗里奥装置中的胰岛素笔药筒达到温度 41°C/105.8°F,在平均温度38.5°C/101.3°F下经过5小时。

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图4. 模拟留在底盘温度58°C/136.4°F的汽车中的糖尿病药品供应袋中的ViViCap-1性能。 注射笔中的药筒温度达到34°C/93.2°F的平均时间在没有热防护的条件下为100 ± 2分钟,对于弗里奥装置中的胰岛素笔可达180± 3 分钟,而对于安装了ViViCap-1的胰岛素笔,这一时间可达480 分钟±5 分钟。

应当指出,温度为58°C/ 136.4°F达8小时之久不太可能发生在日常生活中,即使在“留置在汽车中”的情况下也不例外。 在炎热的夏日里将胰岛素包留在车底盘上任阳光暴晒,由于自然气温波动,造成包裹的温度超过41°C/105.8°F最多只有5小时。

4. 讨论

采用超高真空结合PCM的温度稳定效果产生非常有效的绝缘已经使得开发出了方便使用的胰岛素笔帽用于在极端环境条件下储存胰岛素。 出于这一目的使用PCM不是新鲜事了。 最常见的PCM是水/冰,这是一种将温度维持在0C的性能优异的PCM。 这已经被用于一些现有的将胰岛素保存在酷热天气下的大批量储存解决方案中。 一系列的其他PCMs已经被开发用于广泛的温差范围内,从−40°C/-40°F到超过150°C/302°F,提供了在狭窄的温度范围内的高密度能量储存。 [18,19]

现今,由于对环保节能材料(譬如建筑/建设,冷藏,热能储存,纺织,以及电子产业的环保节能材料)的需求日益增长,PCMs的使用更加广泛。 耗能更省的冰箱和冷冻箱,提供热绝缘和冷藏条件的高性能织物,将货物保持在希望的温度下时间更长久的运输集装箱,保持生活空间舒适并降低制热和制冷成本的建筑材料,以及热能储存系统将建筑的制冷和制热需求推迟到非峰值时段,是PCMs如何为改善我们的日常生活条件提供解决方案的实例。[22] 它们还具有改善许多应用和适应症中医疗装置的性能的潜在能力。

在酷热(以及低于水的冰点)的环境下治疗糖尿病是一项相当复杂的任务。 与非糖尿病人相比,糖尿病患者对于酷热产生的不良作用具有更高的敏感性(也就是急诊就医和住院的次数增加,脱水和电解质异常的发生率增高,以及更高的死亡率)[16,24]。 已经表明葡萄糖的体内平衡会发生改变而胰岛素药代动力学和稳定性变化是造成这些条件下实现治疗目标困难增加的额外原因[16,25,26]。 糖尿病已经将患者置于罹患高温疾病的危险境地,但是在任何情况下,热暴露对于设备性能的影响(例如血糖仪和胰岛素注射)也必须予以考虑。

在一项综合研究中,Nassar等人 [27]对于在酷热条件下患者如何对待自己糖尿病进行了调查。 根据他们的报告,在酷热天气下,患者使用了一系列的个人防护措施,例如,将热暴露限制在短于1小时内。他们还采取步骤保护他们的糖尿病药物和供给,且多于三分之一的人将他们的药物和供给品留在家里。 虽然73%的调查对象了解酷热对于胰岛素的影响,但是显而易见还存在更多的知识欠缺。 例如,仅有39%的调查对象了解酷热对于口服药物的影响,仅有41%的调查对象了解酷热对于血糖仪的影响,仅有38%的调查对象了解酷热对于血糖测试试纸的影响。 患者采取防护措施的温度各有不同。 许多患者血糖控制水平欠佳,使得他们在最为酷热的月份里具有脱水的潜在风险。[27]

这些结果表明对于这一主题公众需要更多的认识,而且酷热条件下的糖尿病治疗需要在当前的治疗指南中专门讨论。[28] 必须开发患者教育材料,有关酷热条件下的自我治疗,而且只要合适,糖尿病教育项目应当包括关于特殊酷热威胁的信息。

然而,当前的储存解决方案,是大批量的(例如”小冰箱"),无法用于日常用途,而且/或者当需要在极端温度条件下将胰岛素稳定在合适的温度条件下,表现出的性能很糟(例如.冷藏袋和水蒸发夹套)。 很明显存在日益增长的需求寻找在酷热天气条件下胰岛素储存的更佳解决方案。 最近的统计数字表明,糖尿病发病率在天气极端酷热的国家为最高,例如埃及或者海湾地区,而在经常发生阶段性极端酷热的国家,例如印度或者中国[29],糖尿病的发病率也很高[29]。 无独有偶,全球气候变暖,不论是人为的还是自然造成的,同样在通常预测气候条件温和的地区也会诱发异常天气条件。 此外,越来越多的糖尿病患者都会旅行且具有活跃的生活方式,参加体力运动例如登山[30],这更增加了患者对于个人胰岛素储存的更佳和更合适的解决方案的需求。

因此,在极端天气条件的地区胰岛素的使用,预期会在今后10年内显著升高,因而,成立了许多公司开发比现存产品更好的产品,以为满足这一尚待解决的需求提供解决方案。 然而,高性能的绝缘本身无法提供充分的解决方案。 除此之外,少量的配方适当的PCM提供了一种极其有效和低成型因子装置的解决方案,其提供了对日常的装在给药装置中的胰岛素的保护,时间长达1年之久,而无需电池重新充电。 它无需用户干预,只要温度降低(例如太阳落山),就能够恢复其防护能力。 所有测试的ViVi装置在置于常规室温条件下(22–25°C/~72–77°F)6小时之后,都恢复了它们的防护能力。

5. 结论

我们展示了第一代产品,ViViCap-1,在一个装置内以独有的方式结合了两种温度控制机制(完善的绝缘和活性温度稳定),向酷热和严寒天气条件下的胰岛素提供了一种笔帽(轻便且新颖)保护解决方案。 该产品将内部药筒温度控制在低于 30° C/86°F达超过12小时。这一解决方案经修正后可以适用于其他注射装置,其中装有敏感的配方药物,由世界各地的人们日常携带。(例如EpiPen)。 此外,通过修正PCM,可以生产一种新版本的装置,将药物保存在冷藏条件下 (2–8°C/36–46°F)维持其活性,延长其有效时间。

 

原文地址:https://www.tandfonline.com/doi/abs/10.1080/17425247.2017.1316261?journalCode=iedd20


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